Mitocondrias, inmunidad innata y defensa celular
En esta revisión presento pruebas de que una de las funciones más antiguas de las mitocondrias era la defensa celular. Hoy llamamos a esta respuesta metabólica al ataque o lesión celular "inmunidad innata".
Las mitocondrias desempeñan hoy un papel central en la inmunidad innata (West et al., 2011). Esto es el resultado directo del papel que desempeñaron los ancestros bacterianos o mitocondrias en los primeros océanos de la Tierra.
La compleja ecología de los mares precámbricos estaba repleta de bicho y bacterias intracelulares depredadoras (Wichels et al., 1998). Ninguna célula sin defensas eficaces sobrevivía. La firma bioquímica de un ataque es un "robo" metabólico o desvío de electrones y recursos como nitrógeno, fósforo, hierro y cobre.
Cuando los depredadores y los microorganismos utilizan los recursos celulares limitantes, éstos no están disponibles para la célula huésped. Las mitocondrias están especialmente equipadas para detectar y responder a este robo metabólico. Cuando la química local de la célula proporciona nutrientes y recursos en concentraciones que se ajustan al metabolismo mitocondrial, las mitocondrias crearán un gradiente de oxígeno normal de aproximadamente 30 fuera de la célula a 0,2 Torr (mmHg) en la matriz mitocondrial (Gnaiger et al., 1995) (véase más arriba).
Cuando los recursos celulares son consumidos por un microorganismo, se produce un "desajuste metabólico". Las mitocondrias tienen un proteoma de aproximadamente 1500 proteínas (Pagliarini et al., 2008). Casi 1000 de estas proteínas tienen funciones catalíticas en el metabolismo celular, como la citrato sintasa o la malato deshidrogenasa.
En condiciones fisiológicas normales, las concentraciones de miles de nutrientes y sustratos metabólicos en las mitocondrias se rigen estrechamente por las constantes cinéticas colectivas (Km, Kcat, Vmax, coeficiente de Hill, etc.) de todas las enzimas responsables de transformar esos metabolitos. Esto ha sido recientemente modelado fruta en las reconstrucciones Recon 1 y BiGG del metabolismo de células y órganos (Schellenberger et al., 2010; Rolfsson et al., 2011). Sólo la estructura primaria de una enzima está determinada genéticamente. La actividad de una enzima en cualquier instante de tiempo viene determinada por las condiciones metabólicas del entorno.
Por ejemplo, la Km de la citrato sintasa para el oxaloacetato es de aproximadamente 2 M, pero la enzima es inhibida alostéricamente por el ATP, el NADH, el acetil-CoA, el palmitoil-CoA y el producto ácido cítrico, por lo que la tasa de conversión de oxaloacetato en citrato va cambiando minuto a minuto según las condiciones de la célula (Shepherd y Garland, 1969). Cuando las concentraciones de sustratos se ven perturbadas por una infección viral o microbiana, una enfermedad, una toxina o un exceso nutricional, las mitocondrias lo perciben como un desajuste metabólico entre la concentración óptima de esos metabolitos para un tejido determinado y la concentración real.
Este desajuste metabólico desvía el flujo de electrones fuera de las mitocondrias de la célula y disminuye el flujo de electrones intramitocondrial, y el consumo de oxígeno mitocondrial disminuye. Cuando el consumo de oxígeno mitocondrial (extracción) cae y la célula sigue rodeada de 30 Torr (mmHg) (2-4%) de oxígeno suministrado por los capilares, la concentración de oxígeno en la célula aumenta bruscamente.
Cuando el oxígeno celular aumenta, el redox de la célula se eleva, y la química de ensamblaje de polímeros (ADN, ARN, lípidos, proteínas y síntesis de carbohidratos) se detiene en última instancia porque la relación NADPH/NADP cae a medida que el cambio en la energía libre química de Gibbs de las reacciones sintéticas se vuelve menos negativo (los cambios más positivos en la energía libre química de Gibbs son termodinámicamente menos favorables). Bajo estas condiciones más oxidantes, los electrones ya no están disponibles para la formación de enlaces carbono-carbono para construir biomasa para la replicación viral o bacteriana intracelular.
En su lugar, los electrones son sustraídos por la creciente marea de oxígeno intracelular para crear superóxido, otras ROS (Reactive Oxygen Species) y especies reactivas de nitrógeno y formar enlaces entre los tioles libres de los aminoácidos, como la cisteína, y los péptidos, como el glutatión, para crear disulfuros), como la cistina y el disulfuro de glutatión (GSSG). La creciente marea de oxígeno intracelular también oxida los grupos de azufre y los sitios de respuesta redox en muchas proteínas, inactivando las proteínas para la síntesis macromolecular y activando las proteínas que protegen la membrana celular de nuevos ataques. Entre ellas se encuentran las lipoxigenasas y el NF-B (Serezani et al., 2011), las NADPH oxidasas
